减少蛋白摄入或可延缓衰老而且最好从中年开始做起？这是来自西湖大学教授郭天南团队最新 Cell 论文的发现红领金服。
研究中，该团队首次绘制出覆盖小鼠全身 41 个器官的衰老与饮食干预的蛋白质组图谱，实验结果显示限制蛋白质摄入可能具有延缓衰老的潜力。实验中，中年雄鼠对蛋白质限制最为敏感，表现出最显著的进食量、体重及脂肪功能改善，这提示着中年或是最佳干预窗口期。
此外，基于人群的血浆蛋白质组数据分析显示，蛋白质摄入量与、胆固醇和收缩压呈正相关，这提示减少蛋白摄入可能会带来心血管健康的获益。
但是，该研究也发现极端低蛋白摄入可能存在增加炎症等副作用，这提示着可能存在一个最佳蛋白质摄入区间。
相关论文的共同一作、西湖大学博士毕业生、目前在美国哈佛大学从事博士后研究的陆恬特别指出：“我们的老鼠实验数据近期引起很多人的关注和共鸣，我们觉得非常欣喜，同时也感到一些忐忑。我们要注意到，老鼠和人是有很多区别的。此外，我们的研究提示，刻意补充过多蛋白质并非没有坏处，或许不必极端追求过低蛋白饮食。很多人认为‘蛋白质越多越好’的观念可能需要调整。另一方面，过低蛋白的摄入也可能带来副作用。目前，这一成果仍然属于观察性研究成果，因此要想进一步为人群提供具体建议，未来还需要设计更加精密的干预实验。”
蛋白质限制如何影响衰老？
那么，蛋白质限制到底是怎么影响衰老的？具体来说，该团队发现在小鼠衰老过程中多个器官均下调的 22 个蛋白质的表达趋势可被低蛋白饮食逆转，即在相应器官中发生了上调，也就是说衰老相关的“蛋白质指标”发生了改变。
研究中，他们还给小鼠的脂肪组织进行组织学染色分析。结果发现：高蛋白饮食组的小鼠更加容易出现脂肪组织异常，包括出现白色脂肪细胞肥大和棕色脂肪组织形态受损等情况；而低蛋白饮食组小鼠的脂肪组织看起来更健康，脂肪组织的损伤现象也在该组别得到了改善。
另据悉，关于本次成果的话题讨论曾一度冲上某社交平台的热搜第二名。谈及为何网友们如此关注这一成果？本次论文共同一作、西湖大学博士生谢玉婷认为，原因可能主要有两个：
第一，越来越多的人关心衰老红领金服，人们都希望自己老得慢一点，所以任何关于延缓衰老的发现都很容易引起读者的共鸣；
第二，饮食结构与健康老龄化是公众普遍关注的现实问题。此次成果比较贴近生活话题，大家自然会很感兴趣。
事实上，人类的衰老本身就和饮食关系密切。本次研究的主要结论——限制蛋白质或可延缓衰老——主要来源于小鼠实验，实验室小鼠的生活环境是被严格控制的。
虽然本次研究包含了人类血浆蛋白质组学的观察性数据。但正如陆恬所言，对于我们人类而言如果要得出确切的因果关系，还需要大规模、长期的临床试验。因为人类吃的食物种类更多，生活方式更多样，因此影响因素更复杂。然而，不可否认的是这一研究发现也提示我们：适度的蛋白质限制或可降低风险，而极端低蛋白摄入可能增加炎症等副作用。
事实上，此前已有研究证实低蛋白饮食可以延长动物寿命并能降低人类疾病死亡率，但本次成果的落脚点有所不同。衰老是一个复杂的过程，各器官的衰老模式亦不相同，因此本次成果重点评估了低蛋白饮食对于小鼠各器官安全性的差异。例如，本次研究发现，低蛋白饮食对于脂肪组织和心血管有益，但却可能增加小鼠脂肪肝倾向肝脏，或增加炎症风险。这意味着在实践中可能要为不同人群提供个性化指导，肝脏不好或处于炎症状态者需谨慎，而心血管或代谢问题者可能更适合低蛋白饮食。
连小鼠的淋巴结“也不放过”
前面提到，本次研究聚焦于小鼠全身器官的蛋白质组学研究，旨在系统探索蛋白质摄入与衰老的具体关联。在这一目标的驱动下，该团队制定了研究方案，并随之开展了小鼠饲养等实验工作。
整个课题耗时 6 年左右，在谢玉婷加入课题之前，陆恬已经开始了自然衰老小鼠的饲养和饮食干预的实验。
对于自然衰老小鼠组，他们按照 8 个时间点采集器官和血液；而对于饮食干预小鼠组，则在特定时间点换用不同蛋白质含量的定制饲料，等到干预时间满三个月后才进行器官和血液的采集。
此前其他类似研究通常只分析十多个小鼠器官红领金服，而本次研究涵盖了大量经常被忽略的小鼠器官比如淋巴结。淋巴结是一种微小的器官，不仅取材技术难度高，在解剖中也难以被发现和完整获取，但是通过一番努力本次团队完成了多个不同位置淋巴结的取材。
与此同时，他们既做了小鼠多种器官组织和血浆的实验，也做了人类血浆的实验。本次研究涉及到两百余人的累计五百余份血液蛋白质组学检测。人血浆的实验部分来自于郭天南团队与西湖大学郑钜圣教授团队的另一个合作项目，在这一实验中郑钜圣团队负责血浆样本以及问卷调查的收集与提供，郭天南团队则负责后续的蛋白质组检测分析工作。对于人体血浆的研究涉及到两个时间点的血液采集和问卷调查。具体方法是：首先进行膳食回顾以此来调查解受试者在采样近期的饮食习惯，然后根据这些食物计算蛋白质的摄入含量。
通过把小鼠血浆和人类血浆数据加以对比，他们发现某些结论是相似的。比如，在低蛋白质摄入条件下，IGF-I（胰岛素样生长因子 1）和 GHR（生长激素受体）水平较低，IGF-I 信号通路受到调控。而 IGF-I 信号通路被认为是调节生长与衰老的关键通路，此前已有多项研究表明抑制该通路可延长多种模式生物的寿命。已有报道表明，低蛋白饮食能够刺激肝脏大量分泌 FGF21（成纤维细胞生长因子 21），其能够影响该通路及改善脂肪功能，这进一步支持了该研究的发现。
历时六年的多学科交叉合作
据了解，本次论文最终能够获得 Cell 这一顶刊的认可，是郭天南团队和合作者历时六年的多学科交叉的接力，其中论文共同一作陆恬对此感受尤为深刻。
陆恬于 2018 年入学西湖大学读博，此次课题从 2019 年开始，到最终论文发表耗时整整六年。前三年陆恬的进展很慢，大约只完成两三成的工作量，这期间她主要是在学习和摸索。
真正的转折点发生在这个项目的最后两三年。当时，面对涵盖 40 多个器官、成千上万个蛋白质的庞大数据库，陆恬一度不知从何入手，不仅数据量太大而且有无数个挖掘方向。直到临近毕业，她才找到把多个发现串联成一个完整故事的方法。
临近博士毕业时，这个项目大约完成 60%，陆恬面临艰难选择：是就此发表？还是继续深入追求更好？在导师的郭天南鼓励下，陆恬决定延长留校一年半来完成最精华的部分。虽然压力很大，但正是这最后阶段的工作对论文的完整性至关重要。
2024 年 12 月 31 日，陆恬在拿到博士学位之后离开西湖大学，打算回家过完新年后前往美国哈佛大学从事博后研究。当时论文的大部分实验已经完成，正处于审稿后需要补充实验的阶段。对于需要补充的实验，在陆恬赴美之前大部分已经完成。到美国之后，她以远程方式完成了一些计算分析工作，而另一位共同一作谢玉婷则协助完成了处理小鼠等实验工作。
谢玉婷也为此次论文能够发在 Cell 感到十分开心。据了解，谢玉婷本科毕业于西华师范大学应用化学专业。随后，她加入郭天南实验室担任科研助理，目前是西湖大学的一名三年级博士研究生。
谢玉婷在本科时学习的是化学专业，来到西湖大学之后刚进入实验室时需要接触小鼠。由于没有经验，她不仅需要时间适应，最初进行器官取样时也觉得有些残忍。后来，她通过学校实验动物中心的培训以及在陆恬的指导之下学会了规范操作。
总的来说，本次成果经历了极其复杂的过程，不仅样本制备和质谱分析工作量巨大，数据分析也让他们耗尽脑力。尤其需要从蛋白质组大数据中挖掘出饮食和衰老相关线索并进行深入探索。期间，郭天南团队联合生物学、临床医学、计算机科学等多学科专家的力量，经历了多次波折和失败才终于找到目前的结论，论文历经漫长的修稿，终获 Cell 的认可。
陆恬补充称，关于延缓衰老的措施目前比较明确的是饮食干预。最经典的方法是限制热量摄入。已有其他研究发现，在动物实验中减少 30% 热量可延长寿命，但在人类实践中长期坚持非常困难。事实上，无需严格限制总热量，只需限制特定营养成分如蛋白质，也能达到延缓衰老的效果。
因此，本次成果认为在人群中适当减少蛋白质摄入，比严格限热更容易实施。其他延缓衰老的方法还包括间歇性进食（如 8 小时内进食，16 小时禁食）。目前，也有一些药物处于临床研究阶段，但尚未有获批专门用于延长寿命的药物。
郭天南总结称，本次发现为“饮食-衰老”领域增添了新维度，提示了“吃什么、何时吃”对于多器官衰老的潜在影响机制。未来，该团队计划进一步研发高内涵时空蛋白质组技术，对衰老、肿瘤等重大健康问题展开更深入研究，包括收集长寿人群血样等，并将着手构建虚拟细胞模型，以期为生命活动、疾病演变和精准治疗提供更准确的预测与干预。
参考资料：
相关论文：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01133-X
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